聯(lián)合使用膽堿酯酶抑制劑和美金剛治療中重度阿爾茨海默氏病

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歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟及歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)指南：聯(lián)合使用膽堿酯酶抑制劑和美金剛治療中重度阿爾茨海默氏病

 

R. Schmidta, E. Hofera,b, F. H. Bouwmanc, K. Buergerd, C. Cordonniere, T. Fladbyf, D. Galimbertig,J. Georgesh, M. T. Henekai, J. Hortj,k, J. Lacz_oj,k, J. L Molinuevol, J. T. O’Brienm, D. Religan,o, P. Scheltensc,J. M. Schottp and S. Sorbiq

 

a神經(jīng)內(nèi)科學(xué)，格拉茨，格拉茨醫(yī)科大學(xué); b醫(yī)學(xué)信息研究所，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和文檔，醫(yī)療格拉茨，奧地利格拉茨大學(xué);c 阿爾茲海默中心，阿姆斯特丹自由大學(xué)（VU）醫(yī)學(xué)中心，荷蘭阿姆斯特丹; d 腦卒中和老年癡呆研究（ISD）機(jī)構(gòu)，KLINIKUM，德國(guó)慕尼黑; e 神經(jīng)內(nèi)科，法國(guó)里爾北大學(xué)，UDSL，CHU里爾，里爾，法國(guó); f 神經(jīng)內(nèi)科，阿克斯胡斯大學(xué)醫(yī)院，Ahus，挪威;g 神經(jīng)內(nèi)科，病理生理學(xué)和器官移植教研室，米蘭大學(xué)，IRCCS Ospedale，米蘭，意大利; h 歐洲阿爾茲海默中心，盧森堡城，盧森堡; I神經(jīng)內(nèi)科診所及醫(yī)院，臨床神經(jīng)科學(xué)部，德國(guó)神經(jīng)退行性疾病中心（DZNE），波恩，德國(guó);j第二醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科，布拉格查爾斯大學(xué)和Motol大學(xué)醫(yī)院，布拉格5; k 國(guó)際臨床研究中心，圣安妮大學(xué)醫(yī)院，布爾諾，捷克共和國(guó); l 阿爾茲海默病和其他認(rèn)知障礙研究部，神經(jīng)內(nèi)科，IDIBAPS，西班牙巴塞羅那; m 精神病學(xué)系，劍橋大學(xué)E4級(jí)生物醫(yī)學(xué)校區(qū)，英國(guó); n 卡羅林斯卡學(xué)院阿爾茨海默病研究中心，瑞典卡羅林斯卡大學(xué)醫(yī)院，斯德哥爾摩，瑞典;o 莫薩科夫斯基醫(yī)學(xué)研究中心，波蘭科學(xué)院，華沙，波蘭; p 老年癡呆研究中心，研究所神經(jīng)內(nèi)科，UCL皇后廣場(chǎng)，英國(guó)倫敦; q神經(jīng)科學(xué)和心理學(xué)系，藥物研究和兒童健康，佛羅倫薩大學(xué)，佛羅倫薩，意大利。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默氏病，膽堿酯酶抑制劑，老年癡呆癥，EFNS/ ENS指南，建議評(píng)估分級(jí)，發(fā)展和評(píng)估，美金剛，meta分析，治療

收稿日期2015年1月12日；修回日期2015年2月6日

歐洲神經(jīng)內(nèi)科雜志2015，0：1-10

數(shù)字索引:10.1111/ene.12707

 

背景和目的：先前的研究已經(jīng)表明聯(lián)合應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑（CHEI）和美金剛治療阿爾茨海默氏病（AD）的臨床療效優(yōu)于CHEI的單獨(dú)應(yīng)用。我們的目的是針對(duì)是否應(yīng)采用CHEI和美金剛聯(lián)合治療而不是CHEI單獨(dú)治療中重度AD來(lái)提高全球臨床印象（GCI），及改善患者的認(rèn)知，行為和日常生活（ADL）的活動(dòng)，來(lái)提出用藥指南。

 

方法：系統(tǒng)回顧和基于ALOIS文獻(xiàn)檢索的meta分析隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，建立循證醫(yī)學(xué)的科倫克癡呆組與認(rèn)知改進(jìn)組，根據(jù)發(fā)展和評(píng)估系統(tǒng)的建議評(píng)估分級(jí)（GRADE）制定評(píng)估指南。

 

結(jié)果：從包括1549名中重度AD患者的四個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總得，與CHEI單一使用相比，兩藥的聯(lián)合應(yīng)用顯著提高GCI [標(biāo)準(zhǔn)化均差（SMD）0.20; 95％置信區(qū)間（CI）0.31; 0.09]，改善認(rèn)知功能（SMD 0.27，95％CI 0.37;0.17）并改善行為（SMD 0.19; 95%CI 0.31;0.07）。確鑿的證據(jù)顯示是對(duì)行為的影響最高，對(duì)認(rèn)知功能和GCI的影響程度居中，對(duì)ADL的影響最低。在第二輪的研究之后，小組成員的觀點(diǎn)達(dá)成共識(shí)。我們所期望的CHEI和美金剛聯(lián)合應(yīng)用的效果被認(rèn)為高于不期望的效果。但由于二者聯(lián)合使用對(duì)認(rèn)知，GCI和ADL的效果缺乏有力的證據(jù)，使得這一聯(lián)合療法在廣大推薦指南中并未被推廣。

 

結(jié)論：我們建議中度至重度AD患者使用CHEI加美金剛的聯(lián)合應(yīng)用代替CHEI的單獨(dú)使用。這項(xiàng)建議還未被廣泛認(rèn)可。

 

介紹

膽堿酯酶抑制劑（ChEIs）和美金剛（一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA拮抗劑，其被報(bào)告能使功能失調(diào)的谷氨酸能神經(jīng)傳遞正常化）[1]，已證實(shí)可用于阿爾茨海默氏癥（AD）的對(duì)癥治療 [2,3]。在推薦的劑量下，用多奈哌齊，加蘭他敏或卡巴拉汀為患有輕、中或重度的老年癡呆癥患者治療6個(gè)月，結(jié)果顯示可改善認(rèn)知功能，平均2.7分的70-點(diǎn)ADAS-齒輪的規(guī)模，也對(duì)GCI、ADL及患者行為的改善有益 [2]。搜集美金剛6個(gè)月的治療數(shù)據(jù)表明其對(duì)2.97分的100點(diǎn)嚴(yán)重?fù)p害組有顯著改善，并對(duì)GCI、ADL和患者行為的改善有積極影響[3]。在歐洲，ChEIs被批準(zhǔn)用于輕度至中度AD，美金剛用于中度至重度的AD[4]。由于CHEI和美金剛可能有不同的和互補(bǔ)的作用模式，因此這兩種藥物聯(lián)合可對(duì)AD患者提供加和效應(yīng)[1]。聯(lián)合CHEI及美金剛的臨床療效已經(jīng)被AD患者的治療效果證實(shí)[5]，最初的研究中，美金剛實(shí)際上被設(shè)計(jì)為CHEI 的增強(qiáng)劑[6]。先前研究的評(píng)估結(jié)果包括認(rèn)知功能[6-13]，行為騷亂[6,7,11-14]，ADL [6-10,12,15]和養(yǎng)老院安置[10]。這三種研究是開放示蹤研究[6,10,11]，八個(gè)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)報(bào)告的研究數(shù)據(jù)[6,7,9,12-15]的其中三個(gè)[7,14,15]提供事后分析原MEM-MD-02的研究[6]。幾乎所有的中度AD病例[9]的研究中都顯示聯(lián)合治療放緩AD的認(rèn)知功能衰退優(yōu)于CHEI的單一治療。盡管如此，聯(lián)合治療被報(bào)道的好處是適度的，英國(guó)國(guó)立衛(wèi)生與護(hù)理卓越（NICE）沒有考慮足夠的證據(jù)來(lái)建議使用雙療法治療AD[16]。在加拿大的共識(shí)會(huì)議診斷和治療癡呆2012 [17]也指出，沒有足夠的證據(jù)來(lái)推薦支持或反對(duì)ChEI和美金剛的組合治療AD。然而，只有一個(gè)系統(tǒng)審查的聯(lián)合治療來(lái)治療AD [18]。本次審查的數(shù)據(jù)在6個(gè)月顯示一個(gè)小的好處，但作者沒有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)支持 在長(zhǎng)時(shí)期的觀測(cè)的影響 [18]。一大型對(duì)照臨床試驗(yàn)1年隨訪后[12]發(fā)表。重要的是，在這點(diǎn)上針對(duì)不同的臨床結(jié)果有無(wú)臨床建議在AD采用聯(lián)合治療基于質(zhì)量系統(tǒng)評(píng)估的證據(jù)。這導(dǎo)致歐洲聯(lián)盟神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)（EFNS）科學(xué)委員會(huì)的癡呆和認(rèn)知神經(jīng)學(xué)和歐洲神經(jīng)學(xué)學(xué)會(huì)（ENS）小組的認(rèn)知神經(jīng)內(nèi)科合并設(shè)置的歐洲神經(jīng)學(xué)會(huì)制定的指導(dǎo)方針為ChEI與美金剛聯(lián)合使用治療AD。

 

方法

指南制定遵循建議評(píng)估分級(jí)，開發(fā)和評(píng)估（GRADE）工作組[19]與行對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的準(zhǔn)備2012年的建議通過(guò)EFNS科學(xué)工作隊(duì)的管理指引[20]。 GRADE方法是基于證據(jù)的質(zhì)量順序評(píng)估，接著通過(guò)優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)之間的平衡評(píng)估，最后對(duì)判決可取度[21]。

 

臨床結(jié)果

正如任何有效的開展調(diào)查研究，對(duì)GRADE指導(dǎo)發(fā)展專注于精心設(shè)計(jì)臨床問(wèn)題。每一個(gè)臨床問(wèn)題包括四個(gè)由縮寫“PICO'已知的部件：患者;干預(yù);比較;和感興趣的結(jié)果（S），有益和有害的方面[21]。我們的PICO問(wèn)題是，是否CHEI加美金剛的組合，而不是單獨(dú)CHEI應(yīng)用在一般的和特殊的中度至重度AD患者，以改善（?。┑娜蚺R床效果（GCI），（ⅱ）認(rèn)知功能，（ⅲ）行為和（ⅳ）ADL。在同檔次的GRADE建議，當(dāng)幾個(gè)結(jié)果是可能為每個(gè)臨床質(zhì)疑方法要求專家組成員每個(gè)重要結(jié)果作出的明確判斷提出建議[21]。每個(gè)小組成員被要求做出明確的判斷在使用9分[21]與寫作得分在關(guān)鍵的范圍7-9識(shí)別結(jié)果重要決策。 評(píng)價(jià)在4和6之間的特點(diǎn)很重要，但不是關(guān)鍵成果和那些在1和3之間的范圍內(nèi)的是有限的重要成果。評(píng)級(jí)的不同結(jié)果的重要性發(fā)生在系統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果評(píng)估之前?？傮w而言，所有的結(jié)果被認(rèn)為是至關(guān)重要的平均分級(jí)，ADL為7.9，行為為7.6，認(rèn)知功能為7.3，GCI為6.3。嚴(yán)重不良事件的重要性還被評(píng)分并獲得了平均分6.5分。

 

檢索策略

試驗(yàn)是從搜索ALOIS識(shí)別[22]，科克倫癡呆專門記錄組和認(rèn)知改進(jìn)組，使用搜索詞’阿爾茨海默病’，’多奈哌齊’，’E2020’，’安理申’，’加蘭他敏’，’雪花胺’，’加蘭他敏’，'卡巴拉汀'，'艾斯'，'ENA 713'和'ENA-713’，’美金剛'，’綜合療法’和’雙重療法’。該寄存器記錄從主要的醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)包括MEDLINE（奧維德SP），文摘（奧維德SP），PsycInfo（奧維德SP），CINAHL（的EBSCOhost）和紫丁香（BIREME）。它還會(huì)搜索主要試驗(yàn)和制藥工業(yè)試驗(yàn)注冊(cè)。 ALOIS涵蓋了所有隨機(jī)干預(yù)對(duì)照試驗(yàn)患有癡呆癥的人，認(rèn)知障礙并改善或阻止下降的人，認(rèn)知功能健康的人。它建立于2008年，代表了自由開放獲取的資源。我們發(fā)現(xiàn)11條涉及到我們的PICO問(wèn)題的出版物[6-15,23]。

 

審判包容和數(shù)據(jù)提取

除了由Schneider等的研究[24]其中包括輕度認(rèn)知功能障礙和輕度AD患者，我們只考慮試驗(yàn)，如果他們包括中度至重度的AD患者，估計(jì)至少有一個(gè)是我們的PICO問(wèn)題中定義的成果和接著的一個(gè)隨機(jī)雙盲，平行組設(shè)計(jì)。七項(xiàng)研究符合這些標(biāo)準(zhǔn)[6,7,9,12,14,15,23]。為了避免重復(fù)，我們排除這些代表事后原MEM-MD-02試驗(yàn)的分析研究[7,14,15]，留下四項(xiàng)試驗(yàn)被納入分析[6,9,12,23]。臨床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和正在調(diào)查的數(shù)據(jù)結(jié)果從主要報(bào)告中獲得。所有的數(shù)據(jù)都是兩個(gè)小組成員（EH和RS）獨(dú)立獲得，不一致的通過(guò)討論解決。

 

研究偏差的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

根據(jù)方法的描述都包含對(duì)研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，通過(guò)隨機(jī)序列產(chǎn)生（選擇偏倚），分配隱藏（選擇偏差），致盲參與者和工作人員（性能偏差），致盲效果評(píng)估（檢測(cè)偏差），不完全的結(jié)果數(shù)據(jù)（磨損偏差），選擇性報(bào)告（報(bào)告偏倚）和其他在審查過(guò)程中可能已被偵破的偏見。

 

數(shù)據(jù)合成和分析

我們進(jìn)行了薈萃分析來(lái)估計(jì)CHEI和美金剛治療組與單藥CHEI治療之間的不同。各臨床領(lǐng)域的數(shù)據(jù)（ADL，行為，認(rèn)知功能，GCI），以及嚴(yán)重的不良事件，分別匯集。為了能夠從一個(gè)不同的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)采集數(shù)據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)化平均差（SMD）被選擇作為影響因子。嚴(yán)重的不良事件通過(guò)計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)不同。隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析用逆方差加權(quán)方法是使用5.2的RevMan軟件進(jìn)行[25]，并取得了一個(gè)聯(lián)合SMD/風(fēng)險(xiǎn)差異具有95％置信區(qū)間（CI）和若干措施異質(zhì)性（例如I2指數(shù)）。對(duì)于每個(gè)臨床域和嚴(yán)重不良事件， GRADE證據(jù)協(xié)議[20,26]創(chuàng)建使用GRADEpro軟件[27]

方向和強(qiáng)度的測(cè)定推薦和一致的發(fā)現(xiàn)。

 

方向的確定和建議的好處基于平衡聯(lián)合CHEI和美金剛治療對(duì)單獨(dú)CHEI治療達(dá)到期望和非期望的效果，質(zhì)量證據(jù)，價(jià)值觀和喜好和成本。有關(guān)詳細(xì)信息，我們指的是在神經(jīng)管理指引下EFNS指導(dǎo)的編制 [20]。方向是建議“支持”或“反對(duì)”聯(lián)合CHEI和美金剛治療，和強(qiáng)烈推薦的只有兩個(gè)層面：“強(qiáng)”或“弱”。建議者給出每個(gè)結(jié)果。在小組成員回答了問(wèn)卷調(diào)查，不和人見面獨(dú)立工作期間通過(guò)采用德爾菲法達(dá)成共識(shí)。以后每一輪，RS擔(dān)任主持人，并提供一個(gè)匿名的小組成員的上一輪的意見匯總，鼓勵(lì)參與者根據(jù)其他組成員的回答修改自己的答案。

 

結(jié)果

研究描述內(nèi)容

表1顯示了試驗(yàn)的特點(diǎn)把內(nèi)含物的標(biāo)準(zhǔn)列入薈萃分析。四個(gè)試驗(yàn)中的三個(gè)試驗(yàn)包括了患者在中度至重度的疾病階段MMSE 范圍在5至14[6]，5-13 [12]和3-14 [23]。一個(gè)試驗(yàn)包括輕度至中度階段MMSE的范圍在10和22 [9]。這項(xiàng)研究[9] 433中只有302個(gè)參與者在AD的中度階段MMSE在10和20分之間包括當(dāng)前的薈萃分析[28]。多米諾研究[12]共納入295例患者，但只有146繼續(xù)用CHEI治療。他們中的73例接受CHEI加安慰劑美金剛和另外73例接受 CHEI加上的活性美金剛。只有這兩個(gè)亞組在我們的薈萃分析中使用。參與分析的總?cè)藬?shù)為1549。

 

AD，阿爾茨海默氏病; MMSE，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查; SAE，嚴(yán)重不良事件; AChEI，乙酰膽堿酯酶抑制劑; ADL，日常生活活動(dòng); ADCS-ADL，阿爾茨海默氏病合作研究—日常生活活動(dòng);B ADLS，日常生活能力量表的布里斯托爾的活動(dòng); NPI，神經(jīng)精神庫(kù)存; SIB，嚴(yán)重?fù)p傷組; MMSE，標(biāo)準(zhǔn)化MMSE; ADAS-COG，阿爾茨海默病評(píng)定量表--認(rèn)知分量表。全球臨床效果分?jǐn)?shù)CIBIC-PLUS（臨床醫(yī)生的訪談為基礎(chǔ)的變化加保姆的印象輸入）是從基線的變化的量度，所以沒有給出基線分?jǐn)?shù)，因?yàn)樗鼈兪遣贿m用的。分組的中度患者數(shù)據(jù)取自溫布萊德等人的薈萃分析 [28]分組中不出現(xiàn)基線特征。

 

三項(xiàng)研究[6,9,12]相比的療效和每天20毫克的美金剛與安慰劑在CHEI穩(wěn)定的劑量患者中安全使用。一項(xiàng)研究[23]在加入的每日劑量為28毫克美金剛其這相當(dāng)于一個(gè)劑量的延長(zhǎng)釋放形式為20毫克。所有納入研究使用隨機(jī)序列生成和分配隱藏;參與者和有關(guān)的研究人員是不知道的，對(duì)不全的結(jié)果數(shù)據(jù)和選擇性報(bào)告也沒有證據(jù)。因此，根據(jù)GRADE定義研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)很低[20]。

 

Meta分析

集中預(yù)定義的臨床結(jié)果根據(jù)不同的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)化手段而得到的薈萃分析的結(jié)果示于圖1-4。聯(lián)合治療的顯著整體效益超過(guò)單獨(dú)使用CHEI治療通過(guò)行為（SMD-0.19; 95％CI- 0.31; -0.07），認(rèn)知功能（SMD -0.27，95％CI -0.37;-0.17）和GCI（SMD-0.20，95％CI -0.31; -0.09）可以看出。目前還沒有整體組合和單藥治療的顯著差異在ADL方面（SMD -0.08，95％CI-0.18;-0.02）。嚴(yán)重不良事件的頻率在比較治療組之間并無(wú)顯著不同（圖5）?？蓮膱D中可以看出所有結(jié)果的I2都低于30％顯示出一致性數(shù)據(jù)。然而，數(shù)據(jù)的不準(zhǔn)確暗示出GCI，ADL，認(rèn)知功能嚴(yán)重不良事件，因?yàn)橐恍┘{入研究的置信區(qū)間（圖1,3和5）都是寬的。另外，ADL整體效果的置信區(qū)間和嚴(yán)重不良事件的影響包括正值和負(fù)值。每個(gè)結(jié)果的漏斗圖表明沒有發(fā)表偏倚，因?yàn)檠芯吭u(píng)估是對(duì)稱傳播的整體效果估計(jì)（數(shù)據(jù)未顯示）。

 

圖1在日常生活活動(dòng)中聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑加美金剛的治療對(duì)比膽堿酯酶抑制劑單獨(dú)治療的（ADCS-ADL和BADLS）的效果薈萃分析結(jié)果。 *分組的中度患者數(shù)據(jù)取自溫布萊德等人的薈萃分析。 [28]。 AChEI，乙酰膽堿酯酶抑制劑; ADCS-ADL，阿爾茨海默氏病合作研究 - 日常生活活動(dòng)能力; BADLS，日常生活能力量表的布里斯托爾的活動(dòng);標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范.

 

圖2聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑加美金剛的治療對(duì)比膽堿酯酶抑制劑單獨(dú)治療對(duì)行為和情緒作用效果的薈萃分析結(jié)果（NPI）。 *分組的中度患者數(shù)據(jù)取自溫布萊德等人的薈萃分析[28]。 AChEI，乙酰膽堿酯酶抑制劑; NPI，神經(jīng)精神庫(kù)存;標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范。

 

圖3聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑加美金剛的治療對(duì)比膽堿酯酶抑制劑單獨(dú)治療對(duì)全球臨床效果的薈萃分析結(jié)果（CIBIC-PLUS）。 *分組的中度患者數(shù)據(jù)取自溫布萊德等人的薈萃分析[28]。 AChEI，乙酰膽堿酯酶抑制劑; CIBIC-PLUS，臨床醫(yī)生的采訪變化加上照顧者輸入的基礎(chǔ)印象;標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范。

 

圖4聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑加美金剛的治療對(duì)比膽堿酯酶抑制劑單獨(dú)治療對(duì)認(rèn)知功能效果的薈萃分析結(jié)果（ADAS-齒輪和SIB）。*分組的中度患者數(shù)據(jù)取自溫布萊德等人的薈萃分析 [28]。 AChEI，乙酰膽堿酯酶抑制劑; ADAS-COG，阿爾茨海默病評(píng)定量表認(rèn)知分量表; SIB，嚴(yán)重?fù)p害電池;標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范。

 

圖5聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑加美金剛的治療對(duì)比膽堿酯酶抑制劑單獨(dú)治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)的薈萃分析結(jié)果。 *分組的中度患者數(shù)據(jù)取自溫布萊德等人的薈萃分析 [28]。 AChEI，乙酰膽堿酯酶抑制劑;標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范。

 

GRADE證據(jù)簡(jiǎn)介

圖6提供了GRADE的剖面證據(jù)。根據(jù)該研究的設(shè)計(jì)和薈萃分析剖面證據(jù)的結(jié)果，把每個(gè)重要結(jié)果的底層文學(xué)由低到高分為四個(gè)層次。

 

1 Tariot2004年，2008年P(guān)orsteinsson和格羅斯伯格2013：24期，霍華德2012：30期

2薈萃分析置信區(qū)間包含正值和負(fù)值

3 Howard2012：寬置信區(qū)間

4在個(gè)別研究中的寬置信區(qū)間

圖6 GRADE證據(jù)輪廓。質(zhì)量，證據(jù)[20]質(zhì)量。

每個(gè)成果的起點(diǎn)水平高，但對(duì)ADL和不良事件卻降的很低，因?yàn)樗C萃分析置信區(qū)間包含正、負(fù)值和置信間隔是寬的（圖1和5）。對(duì)于認(rèn)知功能和GCI降至中度必須是由于效果估計(jì)嚴(yán)重的不精確性具有寬的置信區(qū)間。行為沒有了降級(jí)需要。

 

方向和推薦力度

在第二輪的尋找共識(shí)過(guò)程之后，小組成員達(dá)成共識(shí)。各小組成員仍然同意第一輪的結(jié)果，與CHEI單一療法相比，所希望的CHEI和美金剛聯(lián)合治療效果超過(guò)在中重度AD患者身上的不良影響。但有一個(gè)例外存在著但也同意第一輪，總的贊成聯(lián)合治療的建議很弱。所有小組成員給ADL了一個(gè)弱推薦，但有兩個(gè)例外的行為強(qiáng)烈推薦以及認(rèn)知的一個(gè)弱推薦和GCI的三個(gè)例外弱推薦。在第二輪小組成員都同意推薦并贊成合并CHEI加美金剛治療總結(jié)于表2中。

 

PICO，人口/病人干預(yù)/指示燈比較器/控制結(jié)果;AD，阿爾茨海默氏病。

 

討論

此meta分析表明聯(lián)合CHEI加美金剛的療法對(duì)患者行為、認(rèn)知功能和GCI的改善優(yōu)于CHEI的單獨(dú)應(yīng)用，沒有證據(jù)顯示聯(lián)合使用的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率高于單藥治療。這些數(shù)據(jù)與以前的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果相符合[18]，但重要的是，目前的meta分析通過(guò)包含最近公布的DOMINO試驗(yàn)數(shù)據(jù)[12]及多國(guó)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)（合并CHEI和28毫克美金剛[23]治療中重度AD）擴(kuò)展了以前的工作[18]。這是首次報(bào)告利用GRADE系統(tǒng)提出CHEI聯(lián)合美金剛治療中重度AD的用藥指南。指南的制定是基于來(lái)自12個(gè)國(guó)家的17位研究員所組成的老年癡呆研究小組的一致觀點(diǎn)，并且它也是歐洲學(xué)術(shù)界的普遍認(rèn)可的觀點(diǎn)。所有研究成員都一致認(rèn)為兩藥聯(lián)合使用的療效優(yōu)于膽堿酯酶抑制劑的單獨(dú)使用。雖然最終的整體建議較“弱”，這也是GRADE的評(píng)分規(guī)則[20]的體現(xiàn)，即證據(jù)越缺乏則最后的等級(jí)評(píng)分越低。在第一輪的研究共識(shí)中，相對(duì)于特定的臨床研究成果，小組成員提出的用藥建議有一些異質(zhì)性。最大的意見分歧在于對(duì)認(rèn)知和GCI的研究，只有10個(gè)小組中的三個(gè)給予強(qiáng)烈推薦。盡管所有的小組成員接受建議較弱這一事實(shí)，但因?yàn)镚RADE質(zhì)量等級(jí)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)較差，有人認(rèn)為，在認(rèn)知和GCI的研究方面，不是缺乏有力的證據(jù)，而是評(píng)估系統(tǒng)缺乏精確性。需要強(qiáng)調(diào)的是，meta分析的最主要目的是提高研究結(jié)果的精確度，目前對(duì)認(rèn)知結(jié)果和GCI的meta分析結(jié)果是相當(dāng)一致的，這表明質(zhì)量指示符可能不是一個(gè)大的問(wèn)題。盡管仍有爭(zhēng)議，但所有小組成員最終同意按照一般的GRADE方法，在第二輪也是最后一輪的研究共識(shí)中對(duì)認(rèn)知和GCI的影響給了“弱”推薦。小組成員普遍認(rèn)為，對(duì)于使用CHEI加美金剛組合治療中重度AD以改善行為癥狀的用藥建議應(yīng)評(píng)為“強(qiáng)”。眾所周知，膽堿酯酶抑制劑能改善AD患者的行為癥狀 [29];然而，通過(guò)meta分析得知，目前幾乎所有的試驗(yàn)都是采用在給予美金剛前，先長(zhǎng)期穩(wěn)定給予CHEI。盡管沒有排除可能是CHEI與美金剛的相互作用改善了患者的行為活動(dòng)，但是，對(duì)行為癥狀的影響發(fā)生在隨機(jī)分配到CHEI聯(lián)合美金剛的患者組，而不是發(fā)生在隨機(jī)分配到CHEI聯(lián)合安慰劑的患者組，這足以表明對(duì)行為的改善作用歸功于美金剛的加入。雖然我們無(wú)法用meta分析特定的神經(jīng)精神量表（NPI）結(jié)構(gòu)域，但已有報(bào)道證明聯(lián)合療法尤其影響神經(jīng)介導(dǎo)的正面行為，包括躁動(dòng)，有攻擊性，煩躁不安及飲食紊亂[14]。對(duì)于有行為癥狀的患者應(yīng)推薦要考慮患者的醫(yī)藥支出，因此最后的建議等級(jí)是“弱”或“強(qiáng)”還要由GRADE決定，有行為癥狀的AD患者使用聯(lián)合療法可能要比沒有行為癥狀的AD患者承擔(dān)更高的醫(yī)藥支出。對(duì)于NPI（這是一個(gè)工具，以評(píng)估癡呆相關(guān)的行為癥狀，最大得分144[30]）來(lái)說(shuō)，增長(zhǎng)１個(gè)百分點(diǎn)，表示每年增加了美國(guó)$247-409的醫(yī)療費(fèi)用 [31]。因此，聯(lián)合療法與單藥療法的NPI的3點(diǎn)差異就轉(zhuǎn)化為實(shí)質(zhì)性的支出增多。

 

聯(lián)合CHEI與美金剛的療法對(duì)行為、認(rèn)知和GCI的影響機(jī)制尚不清楚。最可能的解釋是個(gè)別癥狀的改善由CHEI和美金剛的相互作用實(shí)現(xiàn)。幾個(gè)學(xué)者已提出該組合療法甚至可能有轉(zhuǎn)化疾病的作用[5];然而，一項(xiàng)腦磁共振成像研究沒有證明隨著時(shí)間的推移可通過(guò)聯(lián)合CHEI和美金剛療法減慢大腦的萎縮變化過(guò)程[13]。

 

總之，我們建議，聯(lián)合使用CHEI和美金剛，而不是CHEI的單獨(dú)使用對(duì)中度至重度AD患者有更大益處。盡管統(tǒng)計(jì)學(xué)意義尚有爭(zhēng)論，但聯(lián)合治療的臨床效果還是不錯(cuò)的。使用聯(lián)合療法治療中重度AD患者的GCI、認(rèn)知、行為、ADL四個(gè)方面的效果有差異，其中，改善患者行為癥狀的作用最大，對(duì)以上四個(gè)方面的總體治療效果較差。

 

作者投稿

萊因霍爾德?施密特博士曾參與策劃試驗(yàn)的選擇和數(shù)據(jù)的分析，評(píng)估研究偏差的風(fēng)險(xiǎn)，在達(dá)成共識(shí)發(fā)現(xiàn)過(guò)程，并書面投稿。伊迪絲霍費(fèi)爾做了數(shù)據(jù)的綜合和分析，是共識(shí)發(fā)現(xiàn)過(guò)程的一部分。 Femke? Bouwman，卡塔琳娜血栓閉塞性脈管炎，夏洛特Cordonnier，揚(yáng)LACZO，的Dorota Religa參與了文獻(xiàn)研究，試驗(yàn)的選擇和數(shù)據(jù)的提取并參加共識(shí)發(fā)現(xiàn)過(guò)程。托瑪Fladby，丹妮拉的Galimberti，讓喬治，邁克爾?THeneka，園藝的Jakub，何塞?é左Molinuevo，約翰?T奧布萊恩，菲利普Scheltens，喬納森?M和肖特桑德羅SORBI參與的規(guī)劃指導(dǎo)，是共識(shí)發(fā)現(xiàn)過(guò)程的和稿件寫作一部分。所有作者回顧稿件之前提交。

 

致謝

沒有致謝和資金。

利益沖突

萊因霍爾德?施密特獲得酬金顧問(wèn)從輝瑞和神經(jīng)軸突。伊迪絲?霍費(fèi)爾報(bào)告沒有潛在的利益沖突。 Femke?Bouwman收到的補(bǔ)助資金來(lái)自通用電氣?？ㄋ漳菳€督促者收到付款講座從梅爾茨制藥和償還參與觀測(cè)研究從梅爾茨制藥而禮來(lái)參與臨床試驗(yàn)由基因泰克公司和施維雅。夏洛特Cordonnier是董事會(huì)成員，拜耳，托瑪Fladby報(bào)告沒有潛在的利益沖突，丹妮拉的Galimberti也報(bào)道沒有潛在的沖突感興趣。讓喬治擔(dān)任董事會(huì)成員葛蘭素史克，輝瑞公司提供的咨詢服務(wù)和收到的酬金從Lundbeck公司講課。邁克爾Heneka報(bào)道報(bào)銷咨詢諾華和支付董事會(huì)會(huì)議出席從紐迪希亞講座。的Jakub園藝報(bào)銷了從義隆，Sotio，Alzheon董事會(huì)成員，軸突神經(jīng)科學(xué)和默克和咨詢輝瑞，Lundbeck公司，義隆，軸突神經(jīng)科學(xué)，諾華，Alzheon，默克和Sotio;他收到付款講座由諾華，Lundbeck公司，ZENTIVA和Elteca并持有股票，從Alzheon，波呂許謨尼亞。揚(yáng)Laczo持有的股票從Polythymnia TS有限公司何塞?路易斯?Molinuevo收到由Lundbeck公司，MSD支付董事會(huì)成員，BMS，GE，諾華，免疫遺傳學(xué)，以及講座從Lundbeck公司，皮拉馬爾，GE，禮來(lái)，諾華輝瑞公司。約翰?奧布萊恩收到酬金顧問(wèn)來(lái)自GE，TauRx和Cytox;他收到從NIHR和Avid和支付研究經(jīng)費(fèi)從GE與禮來(lái)公司講課。多羅塔Religa報(bào)告沒有潛在的利益沖突。菲利普ScheltensGE醫(yī)療集團(tuán)和默克收到補(bǔ)助，酬金顧問(wèn)來(lái)自賽諾菲，TauRx，揚(yáng)森，紐迪希亞和武田，并支付發(fā)展從GE和教育演示從羅氏旅行。喬納森?肖特獲得補(bǔ)助老年癡呆癥的研究英國(guó)，英國(guó)阿爾茨海默氏癥的資金社會(huì)，醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)，工程和物理科學(xué)研究理事會(huì)和伊萊禮來(lái)公司。他還獲得了報(bào)銷顧問(wèn)對(duì)于禮來(lái)，支付演講的BMJ組和特許亨利?斯圖爾特會(huì)談。桑德羅SORBI報(bào)道沒有利益沖突。參考試驗(yàn)由基因泰克公司和施維雅。夏洛特Cordonnier接受。