老年癡呆藥物治療怎么選？從這 5 點來考慮
來源：神經(jīng)時間 點擊量：4437 時間：2020-01-15
隨著世界人口老齡化形式日趨嚴峻，阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD），又稱老年癡呆，已成為嚴重影響人類健康和生活質(zhì)量的公共問題。AD 病程呈慢性進行性，主要表現(xiàn)為記憶力減退，日常生活能力逐漸下降甚至出現(xiàn)精神行為異常。
用于改善 AD 臨床癥狀的藥物
目前只有 4 種藥物獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于改善 AD 臨床癥狀，分別是膽堿酯酶抑制劑的多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和谷氨酸受體拮抗劑的美金剛。
根據(jù)《中國阿爾茨海默癥診治指南》及英國發(fā)布的《NICE 癡呆診治指南》：
膽堿酯酶抑制劑是治療輕中度 AD 的一線用藥，它們在改善認知功能、提高日常生活能力及臨床總體變化方面有確切療效，其中多奈哌齊和卡巴拉汀透皮貼劑也可用于中重度 AD 治療。
中重度 AD 推薦應(yīng)用美金剛，可改善認知功能、日常生活能力、臨床總體變化及精神行為癥狀。對于已服用膽堿酯酶抑制劑的中重度患者，可加用美金剛聯(lián)合治療，可有效改善認知功能和日常生活能力。
下表總結(jié)了目前 FDA 批準(zhǔn)的 AD 治療藥物。
注：對于所有藥物治療方案，如果連續(xù)幾天忘記服用，需要從低劑量逐漸滴定
選擇 AD 藥物類型和劑量時，應(yīng)注意患者的病情程度及臨床癥狀。目前指南尚未指出明確的藥物優(yōu)劣順序。
我們課題組最近發(fā)表在國際阿爾茨海默病協(xié)會（Alzheimer's Disease International ，ADI ）官方期刊《Alzheimer’s Research & Therapy》雜志（IF: 5.015）上的一篇循證網(wǎng)狀 Meta 分析，詳細闡述了 FDA 批準(zhǔn)的 4 種藥物的療效和安全性。
并根據(jù)病情發(fā)展程度及臨床癥狀對不同的藥物干預(yù)措施進行排序，為合理化用藥提供有力的循證依據(jù)。
改善癥狀的效果和安全性
認知功能
1. 輕中度 AD
22 篇 RCT 研究通過分析阿爾茨海默病評定量表-認知部分（ADAS-cog）量表評估輕中度 AD 的認知改變。相較于安慰劑，改善認知功能的效果排序（圖 1）如下：
加蘭他敏 32 mg/d > 加蘭他敏 24 mg/d> 多奈哌齊 10 mg/d> 卡巴拉汀透皮貼劑 13.3 mg/24 h（15 cm2）> 多奈哌齊 5 mg/d > 卡巴拉汀 12 mg/d > 卡巴拉汀透皮貼劑 9.5 mg/24 h（10 cm2）> 美金剛 20 mg/d。
圖 1. 藥物治療對輕中度 AD 的認知療效及安全性結(jié)果排序（DON: 多奈哌齊；GAL：加蘭他敏； MEM：美金剛；RIV: 卡巴拉?。籔BO 安慰劑）。
2. 中重度 AD
對于中重度 AD 患者，使用了嚴重損害量表（SIB）和簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）來評估認知功能（圖 2）。
療效排序結(jié)果表明：美金剛 20 mg/d + 多奈哌齊 10 mg/d > 多奈哌齊 23 mg/d > 多奈哌齊 10 mg/d > 美金剛 20 mg/d。
圖 2. 藥物治療對中重度 AD 的認知療效和安全性（DON: 多奈哌齊；MEM：美金剛；PBO：安慰劑）。
日常生活能力
日常生活能力進行性下降也是 AD 核心癥狀之一。20 項 RCT 研究基于日常生活能力量表（ADL）和 Bristol 日常生活能力量表（BADLs）對 8 種治療措施進行了分析。
藥物療效排序結(jié)果為：卡巴拉汀透皮貼劑 15 cm2 > 美金剛 20 mg/d+多奈哌齊 10 mg/d > 卡巴拉汀透皮貼劑 10 cm2 > 卡巴拉汀 12 mg/d > 加蘭他敏 24 mg/d > 多奈哌齊 10 mg/d > 美金剛 20 mg/d。
圖 3. 藥物治療在日常生活能力方面的療效。Donepezil：多奈哌齊，Galanramine：加蘭他敏，Memeaninte：美金剛，Placebo：安慰劑，Rivastigmine：卡巴拉汀，SMD：標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差
精神行為癥狀
雖然普通 META 分析和專家意見推薦膽堿酯酶抑制劑，尤其美金剛對 AD 的精神行為癥狀有顯著的改善作用。但網(wǎng)狀 Meta 分析并沒有發(fā)現(xiàn)藥物治療與安慰劑之間對精神行為異常的改善有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。
對 AD 患者的精神行為癥狀，目前臨床上推薦首選非藥物治療，其次為 AD 對癥治療藥物膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸受體拮抗劑。在精神行為癥狀造成痛苦且其它治療手段無效情況下，也可謹慎使用非典型抗精神病藥。
臨床總體變化
基于臨床醫(yī)生訪談時對病情變化的印象補充量表（CIBIC+）和臨床總體印象變化量表（CGIC），共有 22 項研究對臨床總體變化進行評估。
排序結(jié)果為：卡巴拉汀透皮貼劑 15 cm2 > 多奈哌齊 10 mg/d > 多奈哌齊 23 mg/d > 多奈哌齊 5 mg/d > 卡巴拉汀 12 mg/d > 卡巴拉汀透皮貼劑 10 cm2。
圖 4. 藥物治療在臨床總體變化方面的療效，Donepezil：多奈哌齊，Galanramine：加蘭他敏，Memeaninte：美金剛，Placebo：安慰劑，Rivastigmine：卡巴拉汀
安全性
共有 21 項 RCT 研究分析了輕中度 AD 藥物安全性。與安慰劑相比，大部分藥物均有發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。
耐受性排序為：美金剛 20 mg/d > 多奈哌齊 5 mg/d > 多奈哌齊 10 mg/d > 加蘭他敏 24 mg/d > 卡巴拉汀透皮貼劑 10 cm2 > 卡巴拉汀透皮貼劑 15 cm2 > 加蘭他敏 32 mg/d > 卡巴拉汀 12 mg/d（圖 1）。
對于中重度 AD 的耐受性排序為：美金剛 20 mg/d > 多奈哌齊 10 mg/d > 美金剛 20 mg/d+多奈哌齊 10 mg/d > 多奈哌齊 23 mg/d（圖 2）。
小結(jié)
1. 認知方面，加蘭他敏（32 mg/d，24 mg/d）、多奈哌齊（10 mg/d）和卡巴拉汀透皮貼劑 13.3 mg/24 h 治療輕中度 AD 療效最佳。中重度患者建議聯(lián)合用藥（美金剛 20 mg/d+多奈哌齊 10 mg/d）、多奈哌齊 23 mg/d 和美金剛 20 mg/d。
2. 較高劑量的卡巴拉汀透皮貼劑（13.3 mg/24 h） 可同時改善日常生活能力和臨床總體變化。
3. 雖然有證據(jù)支持膽堿酯酶抑制劑和美金剛可改善 AD 的精神行為癥狀，但這項網(wǎng)狀 Meta 分析并沒有臨床推薦藥物能有效控制精神行為癥狀。
4. 美金剛耐受性較膽堿酯酶抑制劑高，卡巴拉汀口服制劑發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險較高。
5. 本研究納入的大多來源于歐美人群的多中心隨機對照試驗（RCT），某些較大量的劑型目前還不推薦在中國使用。
6. 網(wǎng)絡(luò) META 分析有其局限性，雖然對藥物選擇的優(yōu)先次序有一定的參考價值，但是還需要更多頭對頭的多中心 RCT 來給出更明確的療效和耐受性排序。
總之，服用藥物應(yīng)根據(jù)病情發(fā)展程度和臨床癥狀來確定藥物類型和劑量，并根據(jù)耐受性，最大限度降低阿爾茨海默病給患者帶來的痛苦，提高生活質(zhì)量。
隨著藥物研發(fā)技術(shù)的不斷進步，針對 AD 病理機制的新藥研發(fā)越來越多，藥物研發(fā)重點也從輕度到中度 AD 轉(zhuǎn)向前驅(qū)或輕度 AD。目前，進入臨床試驗階段的阿爾茨海默病藥物種類繁多，靶向治療藥物的成功研發(fā)，也很值得大家的期待。讓我們對盡早攻克阿爾茨海默病越來越有信心，那一天可能會遲到，但絕不會缺席。
