Lancet Neroul年度盤點：2019年神經(jīng)病學(xué)總結(jié)之癡呆

來源：醫(yī)脈通神經(jīng)科       點擊量：6105      時間：2020-03-26

癡呆癥的研究又結(jié)束了一年，癡呆癥和其他相關(guān)阿爾茲海默病的治療方法卻沒有得到優(yōu)化。盡管這令人十分沮喪，但我們?nèi)砸郧八从械膭蓊^開始新的一年?？茖W(xué)研究的手段正在迅速擴增，涉及基礎(chǔ)和臨床研究。研究人員認(rèn)為在未來十年，阿爾茲海默病的研究重點是載脂蛋白E（APOE）基因、神經(jīng)退行性變、炎癥和腦血管系統(tǒng)疾病。下面本文將講述2019年僅有的可行的預(yù)防癡呆的研究。

有效編輯APOE基因?qū)D具有深刻意義

許多慢性多因素疾病的遺傳學(xué)很復(fù)雜。在阿爾茲海默病和其他相關(guān)的癡呆癥中，圍繞APOE基因的遺傳研究處于中心地位。眾所周知，APOE基因的ε4等位基因是晚發(fā)散發(fā)性阿爾茲海默病常見強有力的危險因素，約25%的人口有一個或多個APOEε4等位基因。2019年發(fā)表的研究帶來了新的見解，并強調(diào)了APOE的重要性。

在一個病例報告中，一名患有早老性阿爾茲海默病的婦女，她的人早老素1（PSEN1）發(fā)生突變，結(jié)果她存活了幾十年卻沒有發(fā)展成癡呆癥。為什么會這樣呢？科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，這名婦女是APOE基因上罕見突變的純合子，由于在新西蘭的城市——Christchurch被首次描述，因此這種突變被命名為“Christchurch突變“。在常染色體顯性遺傳的PSEN1基因突變患者中，臨床通常在40~50歲發(fā)病。然而，這名婦女直到70歲以上才出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙（癡呆的最初癥狀）。有趣的是，她腦中有大量淀粉樣蛋白沉積，但tau或神經(jīng)變性不明顯。在同一項研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)Christchurch突變降低了APOE結(jié)合硫酸肝素蛋白多糖的能力，這可能提示這是未來預(yù)防和治療的目標(biāo)。因為淀粉樣蛋白累積數(shù)年甚至數(shù)十年癥狀才會出現(xiàn)，并且存在于大約1/3認(rèn)知正常的老年人中，這一發(fā)現(xiàn)打破了由淀粉樣物質(zhì)積累導(dǎo)致的神經(jīng)變性和癡呆在早發(fā)疾病的級聯(lián)關(guān)系，如果這種級聯(lián)反應(yīng)在晚發(fā)性疾病中也能被打破，它將具有廣泛的意義。

小膠質(zhì)細胞是AD神經(jīng)變性過程的關(guān)鍵

晚發(fā)性疾病退行性變、認(rèn)知功能障礙的病因和機制與早發(fā)性疾病之間有重要區(qū)別。在晚發(fā)散發(fā)性疾病中，切斷與神經(jīng)退行性變和癡呆的聯(lián)系可能更為復(fù)雜。在晚發(fā)性阿爾茲海默病和相關(guān)癡呆癥中，全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已經(jīng)將大腦免疫系統(tǒng)、APOE基因和脂質(zhì)代謝納入到研究當(dāng)中。一項研究強調(diào)了免疫系統(tǒng)在神經(jīng)退化中的關(guān)鍵作用。研究人員使用了tau蛋白病變小鼠作為模型來研究APOE基因、小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)退行性變之間的交集。

該小組的一項既往研究表明，tau蛋白病變模型中的神經(jīng)變性取決于APOE基因是否存在，在擁有APOEε4等位基因的患者中，神經(jīng)病變尤為嚴(yán)重。此次新研究表明，APOE主要通過小膠質(zhì)細胞的調(diào)節(jié)來促進神經(jīng)退行性變。在沒有小膠質(zhì)細胞的情況下，小鼠未出現(xiàn)神經(jīng)退行性變。關(guān)于蛋白質(zhì)病的神經(jīng)毒性作用已經(jīng)研究了幾十年，但收效甚微?，F(xiàn)在看來，小膠質(zhì)細胞可能與蛋白質(zhì)病變一樣重要。

TREM2變異會增加AD風(fēng)險

TREM2基因上的觸發(fā)受體編碼了小膠質(zhì)細胞的細胞表面受體。TREM2在小膠質(zhì)細胞功能中起著至關(guān)重要的作用，而TREM2的罕見變異會大大增加晚發(fā)散發(fā)性阿爾茲海默病的風(fēng)險。

sTREM2水平升高可預(yù)防AD

可溶性髓系細胞觸發(fā)受體-2（sTREM2）存在于腦脊液中，雖然不是阿爾茲海默病的特異性基因，但sTREM2濃度的升高與阿爾茲海默病患者脊髓液中磷酸化的tau（非淀粉樣蛋白）有關(guān)，也與GWAS研究中與MS4A4A基因的變異有關(guān)，該變異壞死在GWAS研究中與阿爾茲海默病的常見變異?，F(xiàn)已證實MS4A4A和TREM2共同定位在質(zhì)膜上的脂筏上，而MS4A4A的過度表達增加了sTREM的表達。這些數(shù)據(jù)表明MS4A基因與TREM2基因之間存在機制聯(lián)系，TREM2不僅涉及了阿爾茲海默病罕見的等位基因變異，而且還可能提示將免疫修飾作為預(yù)防和治療癡呆的一種手段。

癡呆癥蛋白病變另一機制：血管炎癥

研究人員今年還發(fā)現(xiàn)，血管炎癥在認(rèn)知障礙和癡呆中可能發(fā)揮了作用。研究人員發(fā)現(xiàn)高鹽飲食的小鼠會出現(xiàn)認(rèn)知障礙，研究人員還發(fā)現(xiàn)這種高鹽飲食會誘導(dǎo)小腸釋放白細胞介素-17，進而阻礙腦血管產(chǎn)生一氧化氮，而一氧化氮是血管壁對代謝需求做出反應(yīng)所必需的物質(zhì)。雖然缺氧的作用尚不清楚，但這些小鼠中一氧化氮缺乏與微管tau蛋白功能障礙和不穩(wěn)定有關(guān)。通過對這一缺陷的逆轉(zhuǎn)，tau蛋白功能障礙和認(rèn)知障礙均得到解決。這些數(shù)據(jù)為血管疾病和癡呆癥相關(guān)的蛋白病變提供了另一種機制。

控制血壓降低可能有利于認(rèn)知功能

考慮到血管性因素對癡呆的影響，必須要提到 SPRINT MIND研究，該研究評估了強化控制血壓對癡呆風(fēng)險的影響。由于將血壓控制在120mmHg以下，與5年后心血管疾病及全因死亡率的降低相關(guān)，但是該試驗被提前終止。對認(rèn)知終點的分析表明，血壓低于120mmHg可降低輕度認(rèn)知障礙和癡呆癥的風(fēng)險。然而這項研究沒有達到癡呆的主要終點，由于癡呆癥患者數(shù)量很少，這項研究可能動力不足。盡管這些數(shù)據(jù)高度提示加強老年人的血壓控制有利于認(rèn)知功能，但考慮到高血壓的流行，這一發(fā)現(xiàn)可能會對癡呆癥的發(fā)病率產(chǎn)生深遠的影響。

預(yù)防癡呆癥最有效的手段：血管干預(yù)

堅持體育鍛煉，健康飲食和控制血壓等血管健康干預(yù)措施是預(yù)防癡呆癥最有效的手段。多項研究將腦血管健康與認(rèn)知直接或間接聯(lián)系在一起。為了給遺傳風(fēng)險高的人帶來希望，下面將強調(diào)來源于英國生物資料庫的一項研究。在這項大型隊列研究中，作者發(fā)現(xiàn)不良的生活方式（例如飲食不健康、運動少）和多基因風(fēng)險評分高都是癡呆的重要危險因素。不過，良好的生活方式降低了遺傳風(fēng)險高的參與者罹患癡呆癥的可能性。

2019年即將結(jié)束，應(yīng)該以令人振奮的科學(xué)勢頭進入新的十年，承諾致力于醫(yī)學(xué)研究，以消除癡呆癥，為朋友、家人、患者的推廣健康的生活方式。

醫(yī)脈通編譯自：JulieSchneider.Research momentum brings hope for dementia in 2019. Published :Jan,2020. DOI: https: //doi.org/ 10.1016/S 1474-4422.