腫瘤與衰老的密切聯(lián)系

來源：信息員       點擊量：3769      時間：2017-11-13

腫瘤是一種衰老疾病?在整個生命過程，體細胞不斷發(fā)生突變?一個細胞的每一次突變都會在這個細胞的基因組中留下印記?Alexandrov等研究發(fā)現(xiàn)，在人類正常細胞中發(fā)生著“時鐘樣”的基因突變過程?

大部分突變對機體影響甚微，但有些突變卻能改變重要的細胞功能?早期體細胞突變可能引起發(fā)育異常，而后期的累積突變能導(dǎo)致腫瘤和衰老，基因組測序已經(jīng)揭示了突變基因驅(qū)動腫瘤和衰老的過程?

腫瘤與衰老發(fā)生機制的相似性提示腫瘤可能是衰老的自然結(jié)果，而腫瘤足夠的生長信號和復(fù)制能力更可能是抵抗衰老的方式?研究二者的聯(lián)系具有重要的臨床意義?

腫瘤與衰老的相關(guān)性

腫瘤與衰老相似的發(fā)生機制

衰老和腫瘤密切相關(guān)顯而易見?衰老是腫瘤發(fā)生的一個重要風(fēng)險因素，DNA損傷修復(fù)減退?表觀遺傳變化和衰老基質(zhì)可能是其分子機制?

衰老是生理完整性進行性丟失并導(dǎo)致功能損傷和逐漸死亡的過程，衰老的特征包括基因組不穩(wěn)定?端?？s短?表觀遺傳改變?蛋白穩(wěn)態(tài)喪失?營養(yǎng)敏感性失調(diào)?線粒體功能異常?細胞老化?干細胞枯竭和細胞內(nèi)信號改變?

衰老的發(fā)生機制和特征與腫瘤極為相似?另外，癌細胞和衰老過程的生物學(xué)基礎(chǔ)也是相似的，即腫瘤細胞的線粒體功能異常與衰老過程線粒體功能下降相一致?衰老細胞可以觸發(fā)機體的炎癥反應(yīng)，后者與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)?

Podolskiy等通過分析人類腫瘤基因組鑒定出衰老相關(guān)突變模式?研究發(fā)現(xiàn)，衰老相關(guān)突變量大約每8年增加一倍，這與腫瘤發(fā)生大約需要15年的時間相一致?無疑，衰老是腫瘤發(fā)生的一個重要風(fēng)險因素?

Lopez Otin等認為，代謝的累積改變伴隨機體適應(yīng)性減退提示可能存在“代謝鐘”，這控制著衰老?出生時多種代謝缺陷促進衰老，反之長壽的遺傳基因可能影響代謝，衰老的特征概括起來就是代謝改變?無疑，這些群體更易導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生?

腫瘤是衰老的自然結(jié)果

異常的DNA甲基化可發(fā)生于細胞惡性轉(zhuǎn)化之前或之后，但更多發(fā)生在正常衰老的組織細胞亞群，這群細胞也更容易形成腫瘤?衰老的微環(huán)境也會驅(qū)動腫瘤轉(zhuǎn)移并誘導(dǎo)治療耐受?

Kaur等研究發(fā)現(xiàn)，衰老的成纖維細胞分泌wnt拮抗劑人分泌型卷曲相關(guān)蛋白2從而激活多步驟級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致β鏈蛋白?先天性小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子降低和氧化還原反應(yīng)效應(yīng)劑脫嘌呤脫嘧啶核酸內(nèi)切酶丟失，后者減弱了黑色素瘤細胞對DNA損傷的反應(yīng)而促進腫瘤形成?腫瘤可能就是衰老的自然結(jié)果?

研究腫瘤與衰老的意義

誘導(dǎo)腫瘤細胞衰老

誘導(dǎo)腫瘤細胞衰老可能成為腫瘤治療的方法之一，有多種方法可以誘導(dǎo)腫瘤細胞衰老，例如，抑制原癌基因過表達人細胞s期激酶相關(guān)蛋白2或增加CD4+輔助細胞?

誘導(dǎo)腫瘤細胞衰老使細胞生長周期延長或完全停止，可能較單純的“尋找和消滅”的治療策略更有效?

調(diào)控腫瘤抵抗機體衰老

Olshansky對人類預(yù)期壽命和最高死亡年齡的人口分析顯示，人類壽命存在極限?如果要突破人類壽命的自然極限，利用腫瘤的“永生性”是一個不錯的選擇?細胞老化并不是穩(wěn)定的終點，而是在最初的生長阻滯后還呈現(xiàn)多樣的細胞狀態(tài)?

研究證實，衰老也可能逆轉(zhuǎn)，其方法包括使癌基因p53?p16ink4a和RB失活，誘導(dǎo)細胞周期依賴性蛋白激酶CDC2/CDK1和Survivin基因過表達，增加細胞多倍性，促使腫瘤干細胞存活和細胞核置換等?

另外，隨著衰老，干細胞的自我更新能力逐漸下降，最后從靜止進入不可逆的衰老狀態(tài)?Garcíaprat等發(fā)現(xiàn)細胞自噬可以維持干細胞的“干性”從而預(yù)防衰老，自噬障礙可能通過蛋白質(zhì)失衡?線粒體功能減退和氧化應(yīng)激增加導(dǎo)致細胞功能和數(shù)量的下降?重構(gòu)自噬可以逆轉(zhuǎn)衰老和恢復(fù)干細胞的“干性”?

因此，年輕是抵抗腫瘤最好的方法，因此長壽基因和長壽干預(yù)可以預(yù)防腫瘤?

調(diào)控腫瘤與衰老的方法

既然腫瘤與衰老有共同的機制，也可以說是“一棵大樹上的兩個分支”，那么調(diào)控腫瘤細胞與衰老就既可治療腫瘤，又能實現(xiàn)抵抗衰老?

線粒體置換

線粒體在腫瘤與衰老過程中發(fā)揮重要作用，將有缺陷或功能失調(diào)的線粒體置換無疑會抵抗機體衰老?線粒體融合蛋白2有融合限制和許可兩種構(gòu)象，franco等通過重構(gòu)融合蛋白構(gòu)象糾正線粒體功能缺陷?

非典型鈣黏蛋白fat1作為線粒體的“分子剎車”控制線粒體功能，調(diào)節(jié)細胞生長和細胞代謝?利用基因編輯重構(gòu)fat1功能也可能調(diào)控線粒體，間接控制腫瘤與衰老?

基因組編輯

CRISPR-Cas9rna介導(dǎo)的DNA核酸內(nèi)切酶已經(jīng)帶來了生命科學(xué)的新突破，基于成簇間隔短回文重復(fù)技術(shù)使活細胞基因編輯成為可能?

目前，基因組編輯面臨的最大挑戰(zhàn)是如何使外源基因有效地靶向整合入細胞中?

Suzuki等應(yīng)用同源非依賴性靶向整合策略實現(xiàn)了靶向基因編輯?可以設(shè)想，將調(diào)控腫瘤細胞生長的基因通過基因組編輯技術(shù)整合入衰老細胞中，將可能抵抗衰老;

另一方面，將控制衰老的基因整合入腫瘤細胞，可以誘導(dǎo)腫瘤細胞衰老?另外，包括骨髓抑制和基因重組等細胞或基因治療也能夠抵抗免疫衰老?

端粒維護

端粒維持著正常細胞基因組的穩(wěn)定性，但在細胞分裂過程中端粒逐漸縮短可以誘導(dǎo)染色體不穩(wěn)定?在大多數(shù)腫瘤細胞中，端粒長度的維持依賴端粒酶，這樣端粒酶活性和端粒長度對于腫瘤存活至關(guān)重要?

基因突變可能激活端粒酶，重構(gòu)的端粒酶促進了腫瘤發(fā)生和發(fā)展，而端粒酶抑制劑已經(jīng)成為腫瘤精準治療的靶標?大約10% ~15%的人類癌癥通過端粒延長替代機制進行同源dna修復(fù)來維持端粒長度?

腫瘤細胞應(yīng)用一種特殊的復(fù)制體進行dna斷裂誘導(dǎo)的端粒合成?

免疫編輯

免疫衰老表現(xiàn)為細胞介導(dǎo)的免疫功能減退?年齡相關(guān)的體液免疫下降和年齡依賴的T細胞和B細胞功能缺陷?自然殺傷(NK)細胞是先天性細胞毒性免疫細胞，可以特異性地殺滅腫瘤細胞和病毒感染細胞?NK細胞的細胞毒性作用是激活受體和抑制受體平衡的結(jié)果?

NK細胞的免疫衰老表現(xiàn)為NK細胞亞群中激活受體的低表達，導(dǎo)致其細胞毒性降低，而激活受體低表達的NK細胞常見于腫瘤患者?

這意味著，免疫衰老成為限制基于NK細胞腫瘤免疫治療的主要原因?重新編輯免疫系統(tǒng)，逆轉(zhuǎn)機體免疫衰老，不僅能夠抵抗衰老，更是治療腫瘤的有效方法?

結(jié)語

腫瘤和衰老都是各種不可逆的功能減退的累積結(jié)果，其原因是DNA和細胞內(nèi)損傷?許多抗腫瘤藥物在誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的同時也誘導(dǎo)細胞衰老?

然而，一些腫瘤的發(fā)病率隨著年齡增長而逐漸升高，在75-90歲達到最高，然后呈現(xiàn)下降趨勢，這提示長壽者似乎不容易患癌癥，目前腫瘤流行病學(xué)并不能解釋這個現(xiàn)象?

研究腫瘤與衰老的關(guān)系意義深遠，不僅可以改變?nèi)藗儗δ[瘤與衰老的認識，更可能改變抵抗腫瘤與衰老的策略?