腫瘤疫苗的新亮點

來源：信息員       點擊量：3992      時間：2018-03-12

最近在免疫治療領(lǐng)域中，大家熱衷于討論的一個話題是關(guān)于“美國斯坦福大學(xué) Ronald Levy教授研究小組采用局部注射腫瘤疫苗成功消除多種小鼠腫瘤”的報道。這個實驗確實有很多創(chuàng)新性的亮點值得同行們細(xì)細(xì)地學(xué)習(xí)和討論。

亮點1

免疫檢查點OX40登場

第一個亮點是大家不太熟悉的免疫檢查點OX40閃亮登場。在全球為PD-1瘋狂時，這無疑為免疫治療開辟了一條新的道路。

這個“新球員”和PD-1很不相同。目前我們所知道的免疫檢查點不下十?dāng)?shù)個，大體上可以分為兩個群：“激活群”或“抑制群”。PD-1/PD-L1這一對檢查點就屬于“抑制群”，要提高免疫細(xì)胞活性，就必須阻斷這種抑制作用;而OX40卻相反，屬于“激活群”，要提高免疫細(xì)胞活性，就需要增強(qiáng)這種激活作用。很有意思的是，和PD-1阻斷劑一樣，OC40激活劑也是采用抗體結(jié)構(gòu)。所以，抗體這種特殊的蛋白，如果設(shè)計得好，可以用來發(fā)揮完全不同的作用。

亮點2

采用非特異性免疫激活劑

這個疫苗除了采用OX40激活抗體之外，另一個重要的組分是采用了一種非特異性的先天免疫激活劑CpG。這是一類通常來自細(xì)菌DNA的單鏈脫氧核糖核苷酸，CpG是先天免疫系統(tǒng)識別外源性感染源的一個重要標(biāo)準(zhǔn)。免疫系統(tǒng)專門負(fù)責(zé)給細(xì)菌“刷臉”的一組蛋白中的TLR9專門識別這類“臉譜”，一旦發(fā)現(xiàn)就馬上激活免疫系統(tǒng)。雖然細(xì)菌感染和腫瘤相差很遠(yuǎn)，但是有越來越多的證據(jù)表明，沒有天然免疫功能的激活，我們用以抗癌的獲得性免疫功能也不能很好地發(fā)揮作用。因此，在腫瘤疫苗的免疫治療中，這類非特異性激活劑往往是必不可少的“一道菜”。

亮點3

自發(fā)性腫瘤傾向小鼠模型

除了疫苗本身之外，另一個值得討論的是這個實驗中采用的動物模型。長期以來，新藥的臨床前研究都不可避免地需要動物模型實驗。一般來說，研究人員總可以成功地建立一些動物疾病模型用來測試新藥的作用。但是，建立腫瘤的動物模型相對比較困難，這是因為腫瘤的發(fā)生和治療都和免疫系統(tǒng)有關(guān)。如果簡單地把人的腫瘤細(xì)胞接種在小鼠身上，小鼠的免疫系統(tǒng)可以馬上將其清除。因此，通常的做法是把人的腫瘤接種在具有免疫缺陷的小鼠。

顯然，這種模型在腫瘤免疫治療中就行不通了，因為免疫治療研究需要有完整的免疫系統(tǒng)。目前已經(jīng)有公司開發(fā)了“人源化”免疫治療動物模型，但這些模型依然局限于將個別靶點“人源化”，或短期內(nèi)輸入人免疫細(xì)胞，如CAR-T。

類似疫苗這樣的“主動性免疫治療”需要有完整的、健康的免疫系統(tǒng)才能發(fā)揮作用，而要建立具有完整的人免疫系統(tǒng)的小鼠或其他動物的模型目前尚無可能。

在Levy教授的這個實驗中，研究人員采用的還是“鼠源性”的模型，也就是“老鼠免疫治療老鼠腫瘤”。但和其他同源老鼠模型(Syngeniec Mouse Model)不同的是，他們使用的并非“腫瘤接種”的小鼠，而是一種具有自發(fā)性腫瘤傾向的小鼠模型，非常接近人群(至少是部分人群)發(fā)生腫瘤的情況。因此，從這種老鼠模型上得到的結(jié)果，對于將來在人體上使用是一個很好的預(yù)測。唯一遺憾的是，老鼠的OX40和人的OX40的序列并不完全一樣，因此，雖然道理相通，但畢竟“鼠藥”不是“人藥”。

亮點4

全球首個抗癌單抗創(chuàng)始者

Ronald Levy 教授被稱為是免疫治療界的“大?！币稽c也不為過。不到40年前，年輕的Levy博士與實驗室的同事們采用個性化的抗B細(xì)胞淋巴瘤單抗并獲得臨床成功。這一成功開創(chuàng)了腫瘤單抗治療的時代。然而，研發(fā)和制備個性化單抗即使在生物醫(yī)藥科技高度發(fā)展的今天仍舊是一個難題，何況在單抗技術(shù)剛剛興起的上世紀(jì)80年代?Levy教授轉(zhuǎn)而參與了研究具有通用性的單抗，目光集中于一種在B細(xì)胞淋巴瘤表面表達(dá)的一種“腫瘤相關(guān)抗原”(TAA)CD20，并開展了抗CD20單抗的臨床試驗。這個最終在1997年被美國FDA批準(zhǔn)上市的單抗，正是我們熟知的世界上首個抗癌單抗——利妥昔單抗(rituximab)。

除了驕人的學(xué)霸歷史和在淋巴瘤免疫治療中的成就，“70后”的Levy教授至今依然在斯坦福大學(xué)擔(dān)任教學(xué)任務(wù)，開展臨床試驗和定期到醫(yī)院看病。在斯坦福大學(xué)的網(wǎng)址上你還可以看到有著稀疏的灰白頭發(fā)和胡須的Levy教授親自操作冷藏細(xì)胞的照片。