阿爾茨海默新藥背后的中國商人
來源：銷售兵法 點擊量：4527 時間：2019-11-13
阿爾茨海默癥是醫(yī)療界最難治愈的疾病之一，任何微小的進步都會給患者家庭帶來無限希望。新藥如此重要，市場對上海藥物研究所和綠谷制藥公司共同研發(fā)的“九期一”充滿希望和審慎。
作者|于靜、嚴月茹
來源|商業(yè)人物（ID：biz-leaders）
11月2日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布消息，有條件批準甘露特納膠囊（商品名“九期一”，GV-971）上市注冊申請。該藥品由中國海洋大學、上海藥物研究所和上海綠谷制藥歷時22年共同研制、開發(fā)，用于治療輕度至中度阿爾茨海默癥，改善患者認知功能。
阿爾茨海默，又稱老年癡呆。疾病發(fā)現(xiàn)100年以來，僅存在5款收效甚微的藥物，自2002年以來，輝瑞、羅氏、禮來、默沙東及強生等全球頂尖藥企紛紛折戟這一領域，320多個臨床研究藥物宣告失敗。
根據(jù)《世界阿爾茨海默報告》，2018年，全球有近5000萬阿爾茨海默患者。我國是世界上患者人數(shù)最多的國家，約有1000萬人。
“九期一”出現(xiàn)，填補了該疾病17年無新藥上市的空白。
公開信息顯示，綠谷制藥是中科院上海藥物研究所與上海綠谷集團（以下簡稱“綠谷”）共同成立的、從事藥品研發(fā)、生產(chǎn)的制藥企業(yè)。
綠谷董事長名叫呂松濤。“商業(yè)人物”爬梳資料發(fā)現(xiàn)，呂松濤與保健品大佬史玉柱有交集；他還曾參與過行賄；公司推出的“抗癌產(chǎn)品”還涉嫌虛假宣傳。
呂松濤1965年出生于安徽省淮北市，1983年考入東北工學院（東北大學），成為工程管理系一名本科生，后來，他又讀了社會科學系研究生。90年代他開始經(jīng)商。據(jù)他回憶，預感到時代即將發(fā)生巨變，在國企短暫工作一段時間后，他帶著妻子到珠海創(chuàng)業(yè)，“炒地、買股票，鄧大人一南巡，我們就掙了很多錢?！雹?
在珠海，呂松濤與在這里做生意的史玉柱產(chǎn)生交集。史玉柱出生于距離呂松濤老家不遠的蚌埠市，比他大三歲，1991年到珠海注冊成立巨人公司。
1996年底到1997年初，巨人資金告急，呂松濤向其伸出援手?！拔艺宜桢X的時候，我就一點沒客氣”，史玉柱接受中央電視臺《財富故事會》采訪時說，“我在珠海情況很好的時候，我曾經(jīng)借給他500萬，當時他也還了，后來我就找他借50萬?！雹?
靠著呂松濤借出的50萬元，史玉柱重新啟動保健品腦白金項目。也是靠著保健品項目的成功，史玉柱還掉巨人危機欠下的巨額債務。史玉柱復出后使用的“會議營銷”方式，也是從呂松濤那里學來，《沉浮史玉柱》一書稱，會議營銷是廠家通過召集消費者開會，從而促進銷售的行為，通過會議營銷，綠谷集團的銷售額從2000年的1個億增長到2004年的近10億。③
一次瀕死經(jīng)歷中，也有呂松濤的身影。史玉柱2001年接受羊城晚報采訪時稱，“在1999年9月，在安徽黃山附近，我開著豐田吉普，車上有上海綠谷集團老總呂松濤，車子以120公里的時速前進時，摔入了7米深的山谷，但是，我又一次奇跡般地活下來了。”④
1994年7月，呂松濤將公司遷到上海，與珠海一位朋友合資成立一家公司。
呂松濤稱，“我自以為能力無邊，一切以資金的積累為目的，先收購了一家欠債兩億元的公司，由此開始東借西挪，公司迅速膨脹，項目涉及房產(chǎn)、制藥、食品、計算機等，形成資產(chǎn)五億元規(guī)模的公司，但其中百分之八十以上為負債。由于朋友南方出事，上海的資金鏈突然斷裂，二十多家金融機構索債，曾一天內(nèi)有十三張傳票，非金融機構甚至到家里討債?！雹?
這次失敗之后，呂松濤在1997年注冊成立綠谷，先后發(fā)布三代所謂的抗癌產(chǎn)品：中華靈芝寶、雙靈固本散和綠谷靈芝寶。曾在巨人擔任企劃部部長的宋軍，是史玉柱的發(fā)小和同學。1995年，他帶著史玉柱給他的40萬元現(xiàn)金離開，到北京成立九漢天成公司，銷售“中華靈芝寶”。⑥
當時黃金價格不過每克90元，中華靈芝寶賣到了每克80元。2005年《中國青年報》報道，“由綠谷投資生產(chǎn)的一個靈芝中成藥品牌，就創(chuàng)下了年銷售額8億元的奇跡，也成為第一個進駐上海張江高科技工業(yè)園區(qū)‘中華藥谷’的國內(nèi)民營企業(yè)?！雹?
“為獲取利益無所不用其極，野蠻競爭，不擇手段”，呂松濤紀念南懷瑾先生的“懺悔”文章中回憶，“我感到出事是早晚的事?！雹?
2002年，《南方周末》稱，“中華靈芝寶”涉嫌虛假宣傳，將保健藥品宣傳為抗癌新藥，誤導消費者，為了盡快獲得批文，呂松濤曾參與行賄官員，“送錢的目的是加快辦理‘中華靈芝寶’、‘靈芝片’、‘靈芝膠囊’等5種藥的批文。”⑨
2008年，中央電視臺《每周質(zhì)量報告》進一步“揭秘‘綠谷’騙局”，稱其“在沒有審批的情況下擅自發(fā)布產(chǎn)品廣告，進行虛假宣傳?！鄙虾Ｊ惺称匪幤繁O(jiān)督管理局稽查大隊孟琪瑛對央視說：“他宣傳對白血病細胞株抑殺率力為94.6%，都快到100%了，你想作為一個患者的話，他肯定是想去嘗試一下?！雹?
“數(shù)百家媒體聚焦綠谷，全國各相關主管部門開始對綠谷嚴查。我的第三次創(chuàng)業(yè)降至冰點，整個公司人去樓空，一個相當規(guī)模的公司又一次歸零。”呂松濤回憶。?
這次失敗之后，中科院上海藥物研究所丁健找到呂松濤，向其引薦了從事阿爾茨海默新藥研發(fā)的耿美玉。
耿美玉是“九期一”的主要發(fā)明人。1997年，她從東京大學畢業(yè)回國，開始了她在多個報道中描述的，長達22年的GV-971研發(fā)工作。
她先來到中國海洋大學，并在那里從海藻中提取出了GV-971。2006年，耿美玉離開中國海洋大學，來到中科院上海藥物研究所，繼續(xù)她的研究。2009年，綠谷制藥和耿美玉正式攜手，共同研發(fā)“九期一”。
2018年9月，耿美玉在《Cell Research》上發(fā)表了有關GV-971的小鼠實驗論文，試圖揭示腸道菌群失調(diào)和阿爾茨海默癥（AD）神經(jīng)炎癥之間的關系。即通過調(diào)節(jié)腸胃，治療AD。根據(jù)“綠谷制藥”官網(wǎng)有關“九期一”的介紹，《Cell Research》上發(fā)表的論文是其“學術研究”一欄唯一的論文，并“對AD治療方案具有重大的意義”。
耿美玉的理念是，“九期一”并非是“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”，“我們發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失衡之后，導致機體的炎癥，然后就跑到大腦中去，導致大腦的炎癥”。?
《中國科學報》報道了有關這篇論文的內(nèi)容，文中提到了美國華盛頓大學圣路易斯醫(yī)學院霍爾茨曼的評價，他認為，GV-971的作用機制闡述，毫無疑問為深度理解靶向腸道菌群作為治療AD新策略提供了重要的概念支持。?
但是這篇論文現(xiàn)在遭到了質(zhì)疑。
PubPeer是美國知名打假網(wǎng)站，鼓勵科研人員匿名對已發(fā)表的論文進行評論?！吧虡I(yè)人物”在PubPeer搜索時發(fā)現(xiàn)，耿美玉有五篇論文遭批，其中便包括這篇“小鼠實驗”論文。質(zhì)疑聲出現(xiàn)在“九期一”獲得上市批準不久，之后也有其他學者加入。
PubPeer上有人指出，耿美玉參與的論文里，出現(xiàn)了疑似“一圖多用”的情況。有學者對不同實驗組的圖像做了對比研究，發(fā)現(xiàn)高度重合。
來自PubPeer評論：圖像對比結(jié)果
五篇論文里，有三篇的通訊作者為耿美玉。通訊作者一般為課題總負責人，負責與編輯部的一切通信聯(lián)系并接受讀者咨詢。論文需要修改時，通訊作者要做出回應。除了與“九期一”有關的小鼠實驗，其余四篇內(nèi)容有關抗腫瘤，也都被指疑似“一圖多用”。
“商業(yè)人物”發(fā)現(xiàn)，有一篇受到質(zhì)疑的論文，得到了其通訊作者謝作權的回應。謝作權是耿美玉的同事，中科院上海藥物研究所的副研究員。
11月6日，謝作權在PubPeer上進行回復到，“我們剛剛注意到，這些錯誤是第一作者在原稿中準備圖片時不小心犯的。我們有照片拍攝時所有的原始資料。我們已經(jīng)把這些證據(jù)提供給了期刊編輯來修正。我們絕對不可能偽造或者‘編造’實驗數(shù)據(jù)來誤導評審和讀者。但是對于我們的疏忽，我們還是很抱歉，并誠摯地為帶來的麻煩道歉”。
謝作權的回應
一位指出錯誤的人回復到，“一次是錯誤。多次在多張圖中出現(xiàn)就是一種模式。你在暗示錯誤的圖片造假行為是一種常規(guī)的操作，或者是一種不恰當?shù)氖韬??！钡灿腥吮硎?，“感謝作者的回復，期待期刊的結(jié)論”。
目前，“九期一”是“有條件”上市狀態(tài)，耿美玉稱原因是“九期一”并沒提交完有關“大鼠長期致癌性實驗”的正式報告。根據(jù)《科技日報》的報道，雖然未提交正式報告，耿美玉表示實驗已經(jīng)完成。國家藥監(jiān)局考慮到患者群體的龐大，因此允許優(yōu)先審批上市，但要在3個月內(nèi)補交正式報告。
國家藥品監(jiān)督局官網(wǎng)截圖
爭議的另一個焦點，是“九期一”在病人身上的臨床試驗結(jié)果。
根據(jù)報道，研發(fā)團隊耗時四年完成第3期臨床試驗，對818名病人進行了為期36周的服藥觀察，結(jié)果表明“九期一”可明顯改善輕、中度阿爾茨海默癥患者認知功能障礙。與安慰劑組相比，病人的認知功能改善顯著，認知功能量表（ADAS-Cog）評分改善2.54分（p< 0.0001）。
權威學術期刊《Science》在其官網(wǎng)上，表達了對“九期一”的“希望和謹慎” ?。文章提到的其他學者疑慮，主要來自兩方面：一是無法確定通過認知測試得到的結(jié)果是否具有臨床意義，二是對于像阿爾茨海默癥這樣的疾病而言，36周的時間對于觀察中長期的影響來說太短暫。
中國藥監(jiān)局對“九期一”有條件批準上市，也是謹慎態(tài)度?！伴L期安全性和有效性”，通俗講，該藥還需要更多的研究證實其安全并有療效。
注釋：①：呂松濤，《綠谷基因——二十年“生”與“命”的探索》，綠谷制藥，2017年。
②：《史玉柱：游戲征途》，中央電視臺財富故事會，2005年12月26日。
③：朱瑛石，《沉浮史玉柱》，當代中國出版社，2006年6月。
④：李浩明，《史玉柱還債之時道滄?！罚虺峭韴?，2001年2月13日。
⑤⑧?：呂松濤，《讓生命破殼而出－－遲到的懺悔》，點燈的人，2012年12月。
⑥：袁旻,《“沙漠瘋子”和他的月亮湖》,環(huán)球人物，2011年5月。
⑦：黃勇，《呂松濤：對永遠創(chuàng)業(yè)的人來說，守業(yè)意味著恥辱》，中國青年報，2005年。
⑨：東白，張文章，《“中華靈芝寶”還要騙多久？》，南方周末，2002年。
⑩：《揭秘“綠谷”騙局》，每周質(zhì)量報告，CCTV.com，2008年1月。
?：楊帆、陳斯斯，中國原創(chuàng)新藥GV-971:22年研制之路的偶然與必然》，澎湃新聞，2019年11月。
?：黃辛、朱泰來，《中國原創(chuàng)新藥如何治療阿爾茨海默氏癥——科學家揭示其作用機理》，中國科學報，2019年9月。
?: Kelly Servick, Dennis Normile, Alzheimer’s expertsgreet China’s surprise approval of a drug for brain disease with hope andcaution, Science,2019.11
其他參考資料：
①：黃海華、俞陶然，中國方案”填補17年無阿爾茨海默病新藥空白，解放日報，2019年11月。
②：姜泓冰，《治療阿爾茨海默病，中國新藥獲批上市》，人民日報，2019年11月。
③：崔爽、王春，《我國原創(chuàng)阿爾茨海默病新藥有條件獲準上市》，科技日報，2019年11月。
④：楊帆、陳斯斯，《耿美玉談“九期一”有條件批準：患者數(shù)量龐大優(yōu)先審批上市》，澎湃新聞，2019年11月
