【前沿】在患者體內(nèi)生產(chǎn)藥物！顛覆性癌癥疫苗啟動臨床研究
來源：信息員 點(diǎn)擊量：3948 時間：2018-01-03
近日，Moderna Therapeutics公司啟動了一項(xiàng)個性化癌癥疫苗的人體試驗(yàn)。對于該公司而言，通往癌癥治療的突破之路始于聯(lián)邦快遞(FedEx)送貨車廂，這個送貨車將把病人的標(biāo)本送到Moderna Therapeutics公司的工廠。
在美國田納西州納什維爾市的薩拉坎農(nóng)研究所(Sarah Cannon Research Institute)，醫(yī)生從67歲的退休人士格倫達(dá)·克利佛(Lynda Cleaver)的右肺取出了一塊直徑約1mm的癌組織，放進(jìn)盒子里包好。沿著這個起點(diǎn)，Moderna公司希望能夠?qū)崿F(xiàn)一個多年來追求的目標(biāo)：利用疫苗誘導(dǎo)身體的免疫細(xì)胞殺滅癌細(xì)胞。
生產(chǎn)方式顛覆傳統(tǒng)
利用mRNA的遺傳信息在患者體內(nèi)制造藥物
新型抗癌藥的價格通常高達(dá)6位數(shù)，它們一旦成功進(jìn)入市場，必然能創(chuàng)造可觀的利潤。目前，癌癥疫苗研發(fā)是一大熱點(diǎn)，但有些公司卻因此陷入困境。
生物科技行業(yè)分析師David Nierengarten指出：“癌癥疫苗的研發(fā)一直沒有取得成功，若能打開這個市場，將是一個偉大的科技成就?！?
Cleaver的肺癌組織被包裹在一個冷卻凝膠包里(溫度保持在5℃左右)，連同另一個放著裝有她的凍存血液樣本的4英寸試管的盒子，一起被送到肯塔基州。整個運(yùn)輸過程由追蹤系統(tǒng)進(jìn)行管理，以避免病人的標(biāo)本被混淆。組織和血液樣本都被運(yùn)到一個位于西海岸的工廠，工廠將對腫瘤組織的基因組進(jìn)行測序，然后將其與血液樣本的測序結(jié)果對比，找出誘發(fā)Cleaver患上肺癌的突變。
之后，Cleaver再次來到薩拉坎農(nóng)研究所，有一個聯(lián)邦快遞包裹正在那等著她，里面裝著一個還沒她手掌大的小藥瓶，這是約100人共同努力的產(chǎn)品，是為Cleaver量身定做的抗癌疫苗。
Moderna公司總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市，市值約50億美元，是美國最大的生物技術(shù)新創(chuàng)企業(yè)之一。自2010年創(chuàng)立以來，其已經(jīng)吸引了19億美元的投資，并與多家制藥巨頭建立了研究伙伴關(guān)系，但也受到了不少質(zhì)疑。
Moderna公司表示，這個癌癥疫苗顛覆了傳統(tǒng)的藥物生產(chǎn)方式。傳統(tǒng)上，以蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的生物藥是大規(guī)模生產(chǎn)的，主要從活生物體中提取活性成分，這是一個繁瑣而高成本的生產(chǎn)過程。而Moderna公司希望能利用mRNA的遺傳信息，讓病人的身體自行生產(chǎn)藥物。
針對Cleaver的肺癌組織遺傳特點(diǎn)，Moderna公司的軟件提供了20個蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，然后科學(xué)家據(jù)此組裝DNA構(gòu)建模塊，制定治療方案。接著這些DNA模板被送到位于威斯康星州麥迪遜市的Catalent Biologics公司，在那里它們會被轉(zhuǎn)錄成mRNA，再裝入一個小瓶。小瓶里可謂是裝了一系列“指令”。
Moderna公司首席執(zhí)行官Stephane Bancel將mRNA比作計(jì)算機(jī)代碼。該公司認(rèn)為，通過正確的編碼，可以啟動細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成過程，從而在病人體內(nèi)制造藥物。若該技術(shù)可行，那么mRNA將可以應(yīng)用于很多方向：Moderna公司還有將mRNA用于治療傳染病、心血管疾病和罕見疾病的研發(fā)項(xiàng)目。
癌癥疫苗開發(fā)火熱
存在諸多難點(diǎn)，失敗可能性高
不過，這項(xiàng)技術(shù)尚未得到驗(yàn)證。要想逃過免疫系統(tǒng)的攻擊，將mRNA運(yùn)輸?shù)秸_的細(xì)胞中是很難實(shí)現(xiàn)的。批評者認(rèn)為，這是一個“一刀切”的治療方案。
Moderna的競爭對手Gritstone Oncology公司首席執(zhí)行官Andrew Allen指出：“在Moderna公司看來，這個萬全之策就是mRNA，可是根本問題是什么?”Gritstone Oncology公司計(jì)劃明年啟動癌癥疫苗的臨床試驗(yàn)。
在十年前來看，為單個癌癥患者生產(chǎn)個性化疫苗的做法很荒謬，很多公司的研究都以失敗告終。Dendreon公司曾是其中的佼佼者，其研發(fā)的前列腺癌疫苗Provenge于2010年獲批上市，但2014年該公司就被迫申請破產(chǎn)，因?yàn)镻rovenge當(dāng)時的定價高達(dá)9.3萬美元，其治療獲益小且運(yùn)輸過程異常繁瑣，這在商業(yè)上注定是失敗的。
如今，“個性化醫(yī)療”是生物科技領(lǐng)域最熱門的詞匯。全基因組測序的成本已從21世紀(jì)初的數(shù)百萬美元降至2000美元左右，全基因組測序?yàn)槿藗儗膊〔∫虿C(jī)的認(rèn)識提供了新的見解?，F(xiàn)在通常將抗癌藥物同診斷測試工具聯(lián)合使用，用于那些具有某些遺傳特性的患者。
由于免疫系統(tǒng)一般不會將惡性腫瘤細(xì)胞當(dāng)做外來物質(zhì)進(jìn)行攻擊，因此癌癥細(xì)胞就會擴(kuò)散、爆發(fā)。而Moderna公司的疫苗可以指導(dǎo)人體免疫系統(tǒng)識別僅出現(xiàn)在癌細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)。
很多競爭對手都在與Moderna公司競速。德國的BioNTech公司與羅氏(Roche)旗下的基因泰克(Genentech)合作，已經(jīng)完成了黑色素瘤疫苗的早期臨床試驗(yàn)。黑素瘤是一種最具侵略性的皮膚惡性腫瘤。此外，Neon Therapeutics公司針對黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和膀胱癌的首次研究的成果預(yù)計(jì)將于2018年初發(fā)布。
Moderna公司的這項(xiàng)臨床研究可能會由于各種各樣的原因走向失敗，比如該公司的軟件可能會選錯腫瘤靶點(diǎn)，或者無法識別足夠的靶點(diǎn);mRNA在體內(nèi)持續(xù)的時間可能比較短，不足以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng);此外，癌細(xì)胞十分復(fù)雜、難以捉摸。畢竟，處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的生物藥通常只有1/10能最終進(jìn)入市場。
Anderson癌癥中心(M.D. Anderson Cancer Center)副教授、黑色素瘤專家Greg Lizee指出：“腫瘤可通過多種手段來反擊疫苗，如癌細(xì)胞可以減少其表面上的靶點(diǎn)蛋白或分泌對免疫系統(tǒng)有毒的物質(zhì)?！?
合作研發(fā)分?jǐn)傦L(fēng)險
Moderna癌癥疫苗將開展與默沙東Keytruda的聯(lián)用研究
正因如此，大多數(shù)個性化癌癥疫苗的生產(chǎn)商都采用疫苗聯(lián)合其它療法的治療方式。Moderna公司與默沙東(Merck & Co)達(dá)成合作，將其疫苗與Keytruda聯(lián)用，通過降低癌細(xì)胞建立的屏障增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的免疫反應(yīng)而發(fā)揮抗癌作用。
Bancel坦言：“這類臨床研究的生物學(xué)風(fēng)險極高，我們不傾向于單獨(dú)進(jìn)行。與默沙東合作，即使失敗，我們也不會蝕本。但若成功了，我們就可獲得50%的收益?！?
Bancel透露，當(dāng)他第一次向董事會提出個性化癌癥疫苗的想法時，董事會建議他先在免疫腫瘤領(lǐng)域找一個合作伙伴，咨詢他們的意見，看看這個療法的市場前景如何?！笆袌隹隙〞蛹{癌癥疫苗的?！盉ancel充滿信心。
默沙東全球臨床腫瘤學(xué)部門副主席Eric Rubin表示，科學(xué)已經(jīng)取得了足夠的進(jìn)步，現(xiàn)在是時候向癌癥疫苗領(lǐng)域進(jìn)行大筆投資了。
這些試驗(yàn)若取得成功，默沙東將從中獲益更多。該公司的重磅抗癌藥Keytruda只對約1/3的癌癥患者有效，如果其與癌癥疫苗的聯(lián)合應(yīng)用切實(shí)可行，那么Keytruda的市場將大大擴(kuò)容。
當(dāng)前，Moderna公司研究的是其疫苗對已做腫瘤切除術(shù)的患者的療效——Cleaver的肺部腫瘤在今年4月已成功切除。約有30%的肺癌患者在腫瘤切除后仍會復(fù)發(fā)，因此希望Moderna公司的疫苗可以預(yù)防Cleaver的疾病復(fù)發(fā)。如果研究證明這類疫苗對Cleaver和第一批受試者安全有效，Moderna將繼續(xù)研究該疫苗對進(jìn)展期癌癥患者的療效。Moderna會盡量將生產(chǎn)周期縮短至4周以內(nèi)，因?yàn)橛行┎∪丝赡艿炔涣撕芫谩?
Moderna公司預(yù)計(jì)，初次試驗(yàn)的結(jié)果將會在2018年年底得到。該公司表示，該疫苗屬于勞動密集型產(chǎn)品，因此現(xiàn)在給它定價還為時尚早。默沙東的Keytruda費(fèi)用高達(dá)每年15萬美元。
斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Ronald Levy教授表示：“涉及的個性化程度越高，成本就越高，運(yùn)輸方面也面臨更多考驗(yàn)，因此研究結(jié)果必須證明，所付出的額外努力和費(fèi)用是值得的?！?
癌癥疫苗的研發(fā)企業(yè)都迫切希望簡化生產(chǎn)過程，最終實(shí)現(xiàn)個性化癌癥疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)，相關(guān)研究正在推進(jìn)中。
